Zusammen mit einem teilweise wechselnden Mitarbeiterstab ( Barnabas, Timotheus, Titus, Erastus und Silas) r der Apostel in große antike Städte (z.B. Philippi, Korinth, Ephesus) auf, um sich dort längere Zeit niederzulassen. Dabei versuchte er, christliche Gemeinden aufzubauen. Sobald diese Gemeinden in der Lage waren, sich selbständig zu organisieren, reiste Paulus in die nächste Stadt. Er missionierte in den hellenisierten Großstädten, von wo aus die neuen Gemeinden das Hinterland missionierten. Von anderen Städten aus hielt Paulus Briefkontakt mit ihnen, um auf Probleme und aktuelle Fragen zu antworten. Die beiden Korintherbriefe zeigen dies anschaulich.

Von Ephesus aus reiste Paulus nochmals durch seine zuletzt gegründeten Gemeinden, um eine Kollekte einzusammeln und nach Jerusalem zu bringen. Sein eigener Plan sah eine Weiterreise nach Rom und von dort die Mission des westlichen Mittelmeerraumes bis Spanien vor (Röm 15,22f ). In Jerusalem wurde er jedoch von den römischen Behörden verhaftet und nach längerem Hin und Her nach Rom überstellt, wo er vermutlich das Martyium erlitt.